数据完整性管理在药品制造业的实践（上）

数据完整性管理在药品制造业的实践（上）

　　随着制药业逐步迈入自动化进程——数据完整性的管理已经不仅是停留在纸质记录、人工记录等初期模式，监管当局、行业协会、制造企业等市场主体将重点放在了如何在计算机化系统中实现数据完整性的监管，以符合市场的发展规律。通过本文，读者可以了解到电子数据发展的相关概念，并获得数据完整性管理在药品制造业的实践方案。

　　制药业经过人工制造、机械化制造，直至互联网的今天，在向自动化造业迈步。而对于数据完整性的管理也已经不仅是停留在纸质记录、人工记录等初期模式，监管当局、行业协会、制造企业等市场主体，更是将重点放在了如何在计算机化系统中实现完整性的监管，这样更加符合市场经济规律，符合监管当局对制造业的要求，符合行业对其的期许，符合企业对传统制造业的改进的决心。

数据完整性的过去与现在

在GMP 管理不断升级的今天，质量理念得到了长足的进步，对于药品制造业的管理也更加趋于细化，FDA 当局更是推出了通过质量量度的数据分析来评判制造企业的质量体系的稳定、可靠，以此评价上市药品的安全、有效。这是在“防止污染、交叉污染、混淆、差错”十字真言中不断得到升华。

自2014 年3 月起，FDA 分别向各国已通过其cGMP 认证的企业发布了关于电子记录的警告信、检查报告等材料，将数据完整性问题推上了药品质量管理的舞台。全世界药品制造业掀起了一场“诚信”的斗争，对制造业、GMP 理念和质量管理的影响意义深远。

数据的概念

那么什么是数据?通常，我们认为数据就是数值或数字。而在GMP 管理理念中所表达的数据概念更为广义，可以是数字、数值，也可以是文字、图像、声音等任何表现产品历史的全部资料。通过对数据的回顾、分析，可以用于科学研究、产品设计、质量查证等功能。MHRA指南给予“数据”原则性的要求认为，数据是由初始数据衍生或取得的信息，且必须符合ALCOA 原则。

数据的生命周期

数据生命周期的各个阶段，包括数据的初始生成和记录、处理、使用、保存，备份、归档和销毁。

数据的初始生成和记录

根据上述初始数据的概念及原则，所记录的原始数据内容，质量体系各个环节所生成的与产品相关的各类数据，包括以下几种情况：

(1)人工观测、纸质记录的数据

根据现场执行、观察到的实际情况，通常由操作人员、复核人员等直接参与操作的现场人员，按照经质量管理部门批准的规定格式记录详细记录而获得各类数据。

中国GMP2010 年版指出，记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读， 不易擦除( 第一百五十九条)。记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，而应作为重新誊写记录的附件保存(第一百六十条)。

(2)通过仪器生成，由计算机化系统记录的数据

由特定的用户通过设置参数或某项功能所控制获得的数据，其生成、查阅、存贮和管理使用计算机化的系统或存贮在数字媒体中，也称为电子记录。相对于纸张手工数据，电子数据可以实现即时记录、实现审计追踪、电子签名等功能，可以通过技术手段有效的保证数据完整性。

图1 显示MHRA 对数据完整性的内在风险判断，根据数据可设置参数水平不同而不同。

中国GMP2010 年版要求，应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期(第一百六十条)。这与MHRA 对电子数据的要求不约而同，对于一些不能存储电子数据或仅有数据打印输出的简单电子设备(例如天平或pH 计)，打印数据即为原始数据。而陆续颁布了数据完整性指南的PDA、WHO、FDA 等国际组织、监管机构等也均给予明确的表述，要求企业向计算机化系统管理的思路上进行改进。

电子记录与纸质记录的系统架构类似，应通过签名来确定记录生成的结果。纸质记录应该有直接操作人签字。对计算机系统所产生的全部数据， 以电子签名方式确认操作执行人的相关信息。

数据的审核

数据审核是指包括原始数据在内的数据审核和批准流程。数据的审核必须包括相关元数据及其审计追踪的审核。同时还应该是日常数据审核/ 批准的流程的一部分，可通过审计追踪的方式来完成。

应建立指导性操作规程对数据审核发现错误或遗漏时所需采取的行动，应符合GMP 要求及数据的ALCOA 原则。如实验室的色谱图，对于电子版的数据原件涵盖了色谱条件、分离全过程出现的不同的峰，而将其打印成纸质版记录保存时，应当将该部分信息全面打印，对于选取的色谱图的具体峰型，应当是选取色谱分离全过程的详细图谱予以打印保存。若选取的打印标尺的设置，可能会造成数据损失。因此在使用纸质记录保存的同时，还应以电子数据同步保存。

数据的修改

数据的修改、删除应有程序明确规定，对于纸质记录，一般要求填写修改人姓名、日期、修改后内容、修改原因，以及对原数据画双横线表示删除，且要保持原数据的清晰可见。记录如需要重新誊写，还应当将原有记录作为重新誊写的附件保存。

电子版数据的修改、删除应经过书面批准，只有受权人员方可通过计算机更改数据，并由他人独立进行复核。系统设计可支持具有保留全套审计追踪的功能来显示对以前保留的数据和初始数据的所有更改情况。数据的所有改变应该可以关联到数据修改者，应记录更改的时间并给出原因。非管理员账户不得拥有权限修改或关闭审计追踪功能。

电子数据的转换和迁移

企业根据计算机化系统验证结论，建立相应的操作规程，明确规定电子数据在转换存储方式、转移不同的存储条件下的操作，确保在生命周期内评估系统的质量和性能。对于以电子数据为主数据时，应当满足以下要求：①为满足质量审计的目的，存储的电子数据应当能够打印成清晰易懂的文件;②必须采用物理或者电子方法保证数据的安全，以防止故意或意外的损害;日常运行维护和系统发生变更(如计算机设备或其程序)时，应当检查所存储数据的可访问性及数据完整性;③应当建立数据备份与恢复的操作规程，定期对数据备份，以保护存储的数据供将来调用。

在使用电子系统对数据保存的情况下，数据系统开启密码成为数据安全性的至关重要一个保护措施。提高密码强度，是避免密码失效而导致数据处于不安全状态下，企业对于计算机系统的用户密码的组成，应有明确的要求。

数据的保存

数据和文件的保留方式应能确保记录不被蓄意或无意的更改或丢失，必须建立安全控制措施，确保在保留期间内记录的数据完整性，适当时进行验证。

(1)纸质记录保存要求

对于纸质记录来说，每张纸都是唯一的原始数据，企业应对每张记录进行唯一性编号，便于数据检索、追溯。

纸质版记录， 可采用纸张、其他非电子媒体的形式予以保存，如按照规定流程进行复制或扫描转存为电子版本或胶片形式予以存储。

(2)电子数据保存要求

电子数据文件存储应符合如下要求：①系统应经过计算机系统验证;②系统应能按照不同的职能设置权限;③业务部门不能修改计算机系统时间;④用户具有单独账号和密码;⑤具备审计追踪功能，且对系统的任何操作都能被跟踪记录;⑥受控文件打印输出能受控;⑦有一定措施保护数据安全性有可靠的备份和恢复策略;⑧影像资料应确认其准确性、真实性。

(3)混合系统保存要求

对电子数据纸质化保存的情况，应能如实反应出电子数据的具体信息，包括核对过的所有原始数据、元数据、相应审计追踪(系统日志)和结果文档，针对每一次分析测试运行的软件/系统配置，以及对一套给定原始数据进行复原所必须的所有数据处理运行过程(包括方法和审计追踪)。

数据的备份和归档

数据备份是指为防止系统出现操作失误或系统故障等灾难性破坏导致数据丢失，而将全部或部分数据集合从应用主机的硬盘或阵列复制到其它的存储介质的过程。数据的备份和恢复流程必须经过验证。实验室应当通过风险评估，建立恰当的备份周期。数据备份周期内，各数据安全性应不影响产品的使用。

数据归档是指将已经生成完毕的全部数据，以最终格式进行长期、永久的保留。对于归档数据，数据管理部门和档案管理部门应明确哪一份为主数据，同时符合ALCOA 原则;且数据应清晰可读，即使部分电子版归档数据在旧的系统被淘汰的情况下，应能在保存期内确保数据可读，并分类存放，并在日常使用时，应能随时可以调阅归档数据。

数据的销毁

数据的销毁应有相应的程序规定，对于超过储存有效期的数据，可由档案管理员向档案管理部门提出申请，进行集中销毁。记录销毁申请应当获得档案管理部门和质量管理部的批准。销毁后的记录不得通过任何形式复原。